长效生长激素市场战火重燃，全球首支产品独家优势何以为继？
长效生长激素市场战火重燃，全球首支产品独家优势何以为继？
选对技术，需要战略性眼光；斩难关，需要屡败屡战的坚韧；让价值无可替代，需要扎实的积累。什么样的企业能在艰难期打造有临床价值的创新产品？首支PEG长效生长激素的故事，就是一种答案。
20年前，当看到公司用自己差不多一年半的工资，从国外堪堪买回5g的聚乙二醇(PEG)，以作为研发长效生长激素的原材料时，金赛药业原核工艺部负责人王俊才不免感叹：太金贵了！
但没办法，当时国内没有一家公司有能力生产PEG，唯一的途径是从国外极少的生产商处购买。王俊才至今也忘不了：“1gPEG的价格约为3200元，我那时1个月工资才1000多块钱。每次做实验，都十分谨慎，称量都是毫克计。”拿着这昂贵又稀缺的原材料，金赛要做鲜少企业愿意做、能做成的事——自研出全球第一支PEG化长效重组人生长激素。这注定是条艰险、孤独的道路。2002年专利阻击战，2004年临床I期，2006年陆续进入临床II、III期，2009年起长达4、5年艰难的审评及GMP核查过程……12年曲折岁月，嵌进整个研发团队一生。终在2014年，金赛上市了全球首创长效生长激素产品金赛增，用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢（GHD），结束了60年来生长激素需每天注射一次的历史，开启了生长激素周治疗时代。“12年磨一剑”，这是最好的注解。
近10年，纵使有不少药企纷纷参与到研发中来，金赛增所在的市场仍无任何竞品上市。2024年，国产长效生长激素研发竞争态势变得相当激烈，但仍唯独金赛增，具备长时间的安全性临床研究，拥有10年注册临床、10年真实世界数据以及超10万例中国患儿临床应用的独家优势。作为生长激素的赛道引领者，金赛接下来要做的，仍如20年前一样：创造趋势。基于未被满足的临床需求，不断拓宽产品应用的边界，这也确保了金赛增的价值不可替代、可长期持续。
01选择PEG技术后的12年
从2002年递交PEG化学修饰技术的专利申请，到2014年金赛增上市，共12年。金赛能跑赢全球大药企，造出全球首创长效生长激素产品，离不开这曲折的12年，更离不开PEG这一技术底层逻辑。
金赛创始人金磊，20年前决定战略性研发长效生长激素时，具备了两大前提优势。一是，长效生长激素已在国际上有了理论基础，而金磊用数年时间“吃透”了生长激素研究，其扎实的基本功基础和经验助其成为了开拓者；二是千禧年后PEG开始逐渐成为蛋白质长效化主流技术，FDA已验证其技术可行性。但在当时的国内，选择PEG来研发长效生长激素，仍是一场巨大的冒险。全球上市的PEG修饰药物当时能用一只手数过来，且基本都是在2010年后才陆续上市，在此之前算是空白。“当时，国内还没有人进行PEG化药物修饰技术研究，我们是第一家。同时我们还是国际上第一家试做生物大分子长效制剂的企业。”王俊才回忆道。这意味着，PEG这一原材料是稀缺的，只能依赖进口，价格高昂，且对PEG标准要求很高，必须保证其均匀性和纯度。尽管起初金赛一次性通过了技术审评，顺利进入到临床试验研究阶段，但这条路还没有成功的应用先例。能否保持较长的浓度，保留生物学活性，以及确保长期使用的安全性，是待解决的研发难点。可以说，这条路走对了是殿堂，走错了，便是深渊。但金磊及研发团队仍坚定选择了这一路径，原因不止是掌握的技术优势，更是需求使然。短效产品的局限性就摆在那里：儿童需每日注射，但频繁注射会造成心理压力，漏针现象严重，依从性欠佳，治疗效果有的大打折扣。而如果“从众”选择缓释微球作为主流的长效技术，由于技术限制，注射的针头很粗，易让患者非常疼痛，有效性和安全性也都缺乏。曾有海外明星公司沿该技术推出了长效生长激素，但上市没几年便退出市场，且其工艺极其复杂。而PEG长效生长激素的核心原理是什么？简单来说，通过天然肽键键合方式，将天然结构的生长激素和惰性PEG相连，如同为生长激素加了一层“金钟罩”，大大降低了被肾脏过滤的速度，同时减少蛋白酶降解作用，可更长时间发挥药效。每周注射一次，能达到每天注射治疗的效果。2004年开始，金赛陆续启动了I到III期的临床试验。在此之前，金赛遇到了首个棘手的问题——专利。与知名MNC间关于PEG化生长激素的专利抗衡，倏然而至。要想“以小胜大”，必须抢占时间，非常懂行，兼具勇气。仔细研究专利法后，金赛最终提供了确切的原始研发资料，证实了在该领域研发时间最早、技术更领先、更具有开创性，打赢了专利战。但几年后，自2009年迎来首次专家上会会审起，真正漫长而艰难的质控及审评一关，又悄然开始。“药监局出台了新的政策，增加新药上会评审和生产现场核查。药审中心组织了药学、非临床研究、临床及统计学的专家，对药品的安全性，有效性和质量可控性进行再评价。”王俊才向E药经理人分享道。面对这款全球首创产品，审评又格外严格谨慎。金赛按要求数次提交了补充材料，期间，“我们完善了质量可控性和产品一致性，以及完善了相关蛋白的分析方法、PEG残留质控方法、PEG修饰度检测方法……很多方法都得突破常规思维，带有很大的挑战性。”王俊才感慨道。让他印象最深的时间段，是在最后一次补充资料研究期间。那时正值春节，金磊带着整个项目组不舍昼夜地做实验、整理材料，最终终于通过了技术审评和生产现场核查，完成了国内首个PEG修饰药物的分析方法和标准建立。
金赛药业“重组人生长激素系列产品研制与产业化”项目获得国家科技进步二等奖
10年的“煎熬”及屡败屡战，王俊才记忆犹新，每一位研发技术人员也都毕生难忘。60年来，全球生长激素产品需每天注射一次，这对于儿童及背后家庭来说都是种痛苦。而PEG无毒，具有良好的水溶性，可增大生长激素分子量的作用，使肾脏代谢速度变慢，更长时间发挥药效。难得的技术突破，为金赛增提供了莫大的科学及社会价值。
02用真实世界数据说话
克服了专利、研发及审评难题后，首款长效生长激素还要面临从零开始打开市场的问题。
当时，在医生和患者的认知里，有关长效生长激素的知识几乎是一片空白。上市初期，对于此类一周注射一次的产品，不少医生对此抱有怀疑，甚至不认为中国具备推出全球“首个且唯一一个”创新产品的能力，患者及家庭了解的匮乏更不必多说。而让市场了解、熟悉和信任的最好方式，是用充分、扎实的临床数据证明长期应用的疗效与安全性。一款药品必须经过至少5年上市后临床验证，才能充分证明安全性，很多药品虽获批上市，但在真实世界应用中因出现严重不良反应而退市。此外，对在中国首次申请上市的药品医疗器械，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。所以自2014年产品上市起，金赛没有急着去追求商业化成绩，而以大的研发投入和精力放在了IV期真实世界临床及其他适应证的拓展上。经过10年的积累，至今，金赛增是国内唯一拥有长达3年及以上安全性临床研究的长效生长激素，也是全球唯一在真实世界中超过10万例临床应用的长效生长激素。试验样本量最为庞大，在全国多地80余家医院展开。且研究人种是中国患儿，唯一具备中国人群长时间的用药经验，另在不良反应和抗体两大指标表现上，也可谓同行最优。
长时间的临床也有力证明了，一方面，PEG技术的确能规避其他主流长效制剂技术一定的缺陷。以蛋白质融合技术为例，多项试验发现，这项技术存在免疫原性、纯化困难等诸多安全隐患，需长期监测尚未发现的细胞毒性等副作用。另一方面，金赛增的分子量和PEG结构（40 kda ，U型）相较于同类型产品表现更好，且是迄今唯一经长时间临床验证具有良好安全性的经典PEG化技术应用，既可保证生长激素的稳定性和安全性，也可保证制备过程中产物的高度均一性。据悉，金赛增的半衰期长达32小时，U形PEG形成的空间位阻又可以使药物免疫原性变得极低。一项关键III期临床数据显示，金赛增的年化生长速率可达13.41cm/y，较短效明显改善，也优于已公布的其他长效生长激素研究结果。2023年，国际著名期刊Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism发表了金赛增治疗生长激素缺乏症儿童最大样本量、多中心、前瞻性、长达3年随访的真实世界研究数据，研究旨在评估在真实世界中使用该产品的长期有效性、安全性以及剂量对患者结局的影响。结果显示，身高标准差、年生长速率、安全性等关键指标表现均为积极，0.2mg/kg/w组获益尤其突出。10年注册临床和10年真实世界数据积打下的“基本盘”，让金赛增获得了业内的权威认可，为其打造了差异化的长期竞争优势，其临床突破也可谓是全球重组生长激素研发领域的重大进步。
03未来如何赢？
知来路，明未来。
金赛药业的成立与成长，始终伴随着创始人及研发团队对初心的坚守。很多年前，金磊回国探亲时，他在教育部组织的社会实践考察中走访了一些贫困地区，看到许多十几岁的儿童身高还不足1米，其上学、就业、心理状态被严重影响。然而，很多人从未听过生长激素，即使知道有矮小治疗产品，由于被进口垄断，也无力承担高昂的治疗费用。医生端也是极其匮乏，在那个年代国内有能力治疗矮小疾病的医生，还不到20个人。强大的需求，让金磊毅然回国创立了金赛药业，先让国人有了自己的生长激素，再是推动了生长激素从短效粉针、水针再到长效水针的迭代升级。
首款国产生长激素（赛增）问世
截至目前，我国现存4-15 岁需治疗的矮小症人口仍超700万，但接受规范生长激素治疗的人群比例低于5％，渗透率仍处于较低水平，具有更高依从性的长效水针，依然具备很大的拓展空间。临床需求是一家低调做研发、求突破的药企最大的动力，几年前开始，金赛药业关于超长效水针生长激素的研发工作便已如火如荼地进行。另在几大极具市场规模的重磅适应证拓展上，金赛增已先于全球同类型产品取得了领先的研发成果。生长激素主要适应证有生长激素缺乏症（GHD），特发性矮身材（ISS），先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征），小于胎龄儿（SGA），以及PraderWilli综合征。截至目前，金赛增治疗ISS、Turner综合征所致儿童生长障碍等适应证已进入上市评审阶段，2024年有望获批上市，另外小于胎龄儿适应证也已完成II期临床。可以看到，未来覆盖更多重磅适应证的金赛增，其市场渗透率将进一步提高，继续占领强大的市场份额。其中，ISS尤其有望带来可观的市场空间。ISS是由多种尚无可认知病因引起，约占所有身材矮小儿童的60%-80%。临床研究表明，经过52周的治疗，ISS患者对金赛增的治疗耐受性良好，糖脂代谢指标均正常，且保持稳定。其中0.2 mg/kg/w的高剂量组金赛增治疗后HV（生长速率）增长5.88cm/y，达到10.04cm/y，充分地验证了产品的安全性与疗效。另值得注意的是，金赛增，以及金赛研发的所有生长激素产品，在出海国际化上蕴含了很大的市场机遇。国内的生长激素产品有较强的海外价格竞争力和毛利率表现，其中，金赛药业很早布局海外市场，金赛增有望直接进入美国III期临床，并有望在几年内上市，这将成为其新的重磅增长空间，持续扩充想象边界。且正如金磊所盼，通过在生长激素领域的迭代升级，横向扩展和纵深，以及在生产工艺上的不断优化，一切都会有效带领行业站在新的起点，迈入新的发展阶段，于整个行业的进步来说意义非凡。2024年，中国医药创新也迎来了一个里程碑式的转折和开端。复盘金赛增20年的成长历程，同样有利于在这一关键时间节点，回答“什么样的企业能做出有价值的创新产品”这一问题。